Palestrante
Descrição
Os derivados de quinolinona são uma classe de compostos de grande interesse para o desenvolvimento de compostos contra a malária, uma doença tropical causada por protozoários do gênero Plasmodium e que foi responsável por 219 milhões de mortes no ano de 2017. (1) Neste trabalho, uma série de novos derivados 4-quinolinonas foram sintetizados e avaliados como candidatos a composto líder para o desenvolvimento de novos antimaláricos. O foco do trabalho foi a caracterização da atividade antiplasmodial dos derivados 4-quinolinona contra os estágios sanguíneos assexuais de Plasmodium falciparum. Além disso, avaliamos a citotoxicidade e o potencial mecanismo de ação dessa série. Um total de 22 derivados de 4-quinolinona foram avaliados in vitro contra a cepa 3D7 de P. falciparum utilizando o ensaio SYBR green I. (2) Dois compostos, LSPN178 e LSPN182, foram identificados como inibidores potentes e seletivos (valores IC50 de 0,47 e 0,36 µM e índices de seletividade >213 e >278, respectivamente). Em seguida, investigamos a suscetibilidade de isolados clínicos de P. falciparum e P. vivax obtidos na Região Amazônica (Porto Velho, RO, Brasil) contra os inibidores. Ambos os compostos foram ativos contra P. falciparum na faixa submicromolar (mediana [variação] IC50: LSPN178, 0,58 μM [0,13 a 2,98 μM] e LSPN182, 0,49 μM [0,13 a 0,95 μM]). Quando testados em isolados de P. vivax, os valores de IC50 foram maiores do que aqueles observados contra isolados de P. falciparum (mediana [variação] IC50: LSPN178, 3,3 μM [1,5 a 2,2 μM]; e LSPN182, 1,5 μM [1,3 a 1,6 μM] ), com significância estatística (p-valor de 0,03 e 0,04, respectivamente). Esta diferença pode ser devido ao modo de ação lento observado nesta série, além do menor tempo de incubação médio alcançado para amostras de P. vivax (30 h, contra 45 h para P. falciparum). Com o objetivo de explorar o mecanismo de ação desta série, avaliamos a atividade inibitória dos compostos LSPN 178 e 182 contra o citocromo bc1 de P. falciparum. Em paralelo, avaliamos a seletividade dessa inibição por meio da determinação do IC50 desses compostos contra o citocromo bc1 bovino. O LSPN182 foi um inibidor submicromolar seletivo do citocromo bc1 de P. falciparum, com um valor IC50 de 0,50 μM (IC95% 0,45 - 0,57 μM) e IS de >120. Por outro lado, o LSPN 178 teve IC50 de 7,22 µM (IC95% 5,1 - 8,0 µM) e não foi seletivo, com IS de 0,9. Nossos resultados sugerem que o LSPN182 é um candidato interessante para a descoberta de novos agentes antimaláricos, e novos testes com isolados de P. vivax estão sendo conduzidos de forma a otimizar o tempo de incubação.
Referências
1 WORLD HEALTH ORGANIZATION. World Malaria report 2018. Geneva: WHO, 2018. Disponível em: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/275867/9789241565653-eng.pdf. Acesso em: 24 jun. 2019.
2 SMILKSTEIN, M. et al. Simple and inexpensive fluorescence-based technique for high-throughput antimalarial drug screening. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 48, n. 5, p. 1803-1806, May 2004.
| Subárea | Biofísica |
|---|---|
| Apresentação do trabalho acadêmico para o público geral | Sim |
