Nona Semana Integrada do Instituto de Física de São Carlos

Otimização de um protocolo para a triagem virtual de uma série de compostos que se ligam ao sítio da colchicina na α/β-tubulina

Não agendado

20m

Doutorado

Palestrante

Sr. David Leandro Palomino Salcedo (IFSC-USP)

Descrição

Os microtúbulos são filamentos formados pela polimerização de α- e β-tubulina. Eles são essenciais para diferentes processos nas células eucariotas, além de serem componentes básicos do citoesqueleto. (1) Devido ao seu papel crucial na formação do fuso mitótico na divisão celular, os microtúbulos são um alvo atrativo para o desenvolvimento de candidatos a novos fármacos para o tratamento do câncer. Num trabalho anterior foi testado um protocolo baseado no análise de cluster para encontrar as conformações mais favoráveis por heterodímeros de α/β-tubulina a partir de simulações de dinâmica molecular na estrutura PDB-ID 5JCB. Com base nessas estruturas otimizadas foram realizados cálculos de docagem molecular para uma série de derivados de acridinona, testados no LQMC e com valores de IC50 conhecidos. (2) Com esse protocolo foi possível descartar compostos com baixa inibição, com uma porcentagem de 30% de falsos positivos e nenhum falso negativo. No presente trabalho, foi proposto otimizar o protocolo fazendo medidas de energia livre de ligação da mesma série de compostos com o sítio de ligação da colchicina da α/β-tubulina usando trajetórias de 100 ns de dinâmica molecular. Os resultados obtidos não permitem diferenciar entre compostos mais ou menos ativos. Contudo, ao serem feitas medidas de estabilidade estrutural do sítio de ligação destas mesmas trajetórias, foi possível descartar moléculas não inibidoras. Portanto, o protocolo se mostra útil para predizer a afinidade de novos compostos pelo sítio de ligação da colchicina da α/β-tubulina.

Referências

1 PARKER, A. L. et al. An emerging role for tubulin isotypes in modulating cancer biology and chemotherapy resistance. International Journal of Molecular Sciences, v. 18, n. 7, p. 1434-1-1434-24, July 2017.
2 MAGALHÃES, L. G. et al. Discovery of a series of acridinonesas mechanism-based tubulin assembly inhibitors with anticancer activity. PloS ONE, v. 11, n. 8, p. e0160842-1-e0160842-17, Aug. 2016.