Palestrante
Descrição
Segundos mensageiros são moléculas sinalizadoras usadas por todos organismos para desencadear cascatas de processos moleculares a fim de se adaptarem adequadamente aos estímulos do ambiente. Especialmente em bactérias, essas moléculas são, em sua maioria, baseadas em nucleotídeos. É o caso do cAMP, cGMP, c-di-GMP, entre outros. Recentemente, o c-di-AMP (adenosina monofosfato dimérica cíclica) emergiu como um novo segundo mensageiro, e diferentemente dos outros nucleotídeos, é o único essencial, controlando diretamente processos vitais para as bactérias, principalmente em Gram-positivas.(1)Homeostase celular, escaneamento da integridade do DNA, esporulação e metabolismo energético são alguns dos processos controlados por essa nova via de sinalização. O c-di-AMP é sintetizado através da condensação de duas moléculas de ATP por proteínas que possuem o domínio DAC (DiAdenilato Ciclase). Diferentes domínios, associados ao domínio DAC, conferem a essas proteínas diferentes funções dentro de cada bactéria. Entretanto, independentemente de suas funções, o aumento ou diminuição da síntese de c-di-AMP por essas proteínas, e por conseguinte, a mudança na sua concentração intracelular, são sinais que desencadeiam processos moleculares adequados. A mais abundante das diadenilato ciclases, as CdaA, são proteínas transmembranares que não possuem nenhum domínio associado. Sua função é manter a síntese basal de c-di-AMP.(2) Ainda, as CdaA são, na maioria dos organismos, as únicas diadenilato ciclases, como é o caso em Staphylococcus aureus, Lysteria monocytogenes, importantes patógenos humanos. Bactérias que possuem mais que uma diadenilato ciclase são exceções. Dessa forma, a importância da CdaA as torna um novo alvo molecular para o desenvolvimento de novos fármacos, principalmente em bactérias como S. aureus, capazes de se adaptarem e adquirir facilmente mecanismos de resistência, como é o caso das S. aureus resistentes a meticilina (MRSA), principal causadora das infecções hospitalares. Neste trabalho, é apresentada a busca e desenvolvimento de moléculas com potenciais inibitórios frente a CdaA, a partir de dados cristalográficos e de cinética inibitória, bem como síntese de novos compostos orgânicos desenhados racionalmente.(3)
Referências
1 ROMLING,U. Great times for small molecules: c-di-AMP, a second Messenger candidate in bacteria and Archaea. Science Signaling, v.1, n.33, p.e39, 2008.
2 CORRIGAN, R. M.; GRUNDLING, A. Cyclic di-AMP: another second messenger enters the fray. Nature Reviews Microbiology, v.11,p.513-524,2013.doi:1.1038/nrmicro3069.
3 VILUMS, M. et al. Understanding of molecular substructures that contribute to hERG K+ Channel Blockade: synthesis and biological evaluation of E‐4031 analogues. ChemMedChem, v.7: 107-113, 2012. doi:10.1002/cmdc.201100366.
| Subárea | Biofísica |
|---|---|
| Apresentação do trabalho acadêmico para o público geral | Sim |
