Palestrante
Descrição
O vírus da Zika (ZIKV) teve a primeira ocorrência relatada no Brasil em abril de 2015. Ao infectar humanos, causa sintomas como febre moderada, erupções cutâneas, artralgias, dor de cabeça e conjuntivite, semelhantes, porém menos intensos, aos sintomas causados pelo vírus da dengue. Mais de 240.000 casos de Febre Zika (FZ) foram notificados no país de 2015 a 2019. O maior impacto da FZ ocorreu devido a sua associação com o aumento na prevalência de microcefalia em bebês e fetos de gestantes infectados com o vírus durante a epidemia que ocorreu no Brasil em 2015. Diante desses fatos, muitos estudos encontram-se em andamento para a busca de candidatos a fármacos e vacinas eficazes contra o vírus da Zika. O ZIKV é membro da família Flaviviridae, pertencente ao gênero flavivírus. A partícula viral é constituída por uma fita positiva de RNA, que codifica uma única poliproteína, a qual após processada origina 10 proteínas, sendo 3 estruturais (capsídeo, envelope e proteína de membrana) e 7 não estruturais (NSs – NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5). Dentre as proteínas não estruturais, a NS5, desperta grande potencial como alvo farmacológico. A proteína NS5 do ZIKV, possui dois domínios que desempenham funções essenciais para a replicação do RNA viral na célula infectada. O domínio RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) que atua polimerizando fitas de RNA para construção de novas partículas virais, enquanto o domínio Metiltransferase (Mtase) está envolvido na metilação do terminal 5’cap do RNA genômico. O bloqueio específico de qualquer destas funções é letal para a replicação do vírus. Nesse contexto, os objetivos do presente trabalho são a expressão, purificação e determinação da estrutura tridimensional por cristalografia de raios X da proteína NS5 do ZIKV domínio RdRp, seguida da busca e otimização de inibidores desse domínio proteico. Até o presente momento foi possível expressar, purificar três construções do domínio RdRp, cristalizar e elucidar a estrutura cristalográfica da NS5 RdRp de ZIKV. (1) Ensaios biofísicos e cristalográficos estão sendo utilizados para a busca de ligantes. Foram obtidos alguns hits promissores que se ligam ao domínio RdRp da NS5 de ZIKV, desde pequenos fragmentos moleculares à compostos drug-like. A otimização dessas moléculas e validação de sua capacidade de influenciar a atividade polimerase do domínio RdRp na replicação viral serão avaliadas nas etapas subsequentes deste trabalho.
Referências
1 GODOY, A. S. et al. Crystal structure of Zika virus NS5 RNA-dependent RNA polymerase. Nature Communications, v. 8, p. 14764-1-14764-6, 2017. doi: 10.1038/ncomms14764.
| Subárea | Cristalografia |
|---|---|
| Apresentação do trabalho acadêmico para o público geral | Sim |
