Palestrante
Descrição
O câncer é um conjunto de doenças ocasionadas pela proliferação descontrolada de células anormais do organismo.(1) A terapia atualmente disponível, apesar de vasta, apresenta limitações como alta toxicidade e baixa biodisponibilidade.(2) Além disso, há o desenvolvimento de mecanismos de resistência aos fármacos existentes no mercado.(3) Nesse contexto, o desenvolvimento de terapias mais seguras e eficazes se faz necessário. Com o objetivo de identificar e caracterizar novas moléculas com propriedades anticâncer, cujo alvo molecular é a proteína tubulina, três séries de compostos (chalconas; dihidropirimidinonas e híbridos de dihidropirimidinonaschalconas) foram avaliadas em ensaios celulares e bioquímicos empregando a linhagem tumoral MDA-MB-231 e saudável (HFF1). A citotoxicidade dos compostos foi investigada em células tumorais e a capacidade de inibição da migração celular por meio de ensaios qualitativos (wound healing) e quantitativos (câmara de Boyden) foi determinada. Os efeitos dos compostos sobre a organização do citoesqueleto e da cromatina foram investigados por meio de estudos de imunofluorescência. A capacidade dos compostos em modularem a proteína tubulina foi avaliada a partir do ensaio in vitro de polimerização da tubulina e o estudo da progressão do ciclo celular e caracterização dos danos causados pela ação dos compostos foi realizada pela técnica de citometria de fluxo. Inicialmente, uma triagem com 15 representantes das três classes químicas estudadas permitiu a identificação de 12 compostos ativos cujos valores de CC50 (concentração citotóxica em que 50% das células estão inviáveis) variaram entre 3 e 15 μM. Os menores valores de CC50 foram apresentados pelos híbridos de dihidropirimidinonas-chalconas. Para avaliar a seletividade dos compostos, a citotoxicidade contra uma linhagem não tumoral foi paralelamente estudada.Os híbridos de dihidropirimidinonas-chalconas mostraram-se mais citotóxicos enquanto as chalconas se mostraram mais seletivas. Ademais, a maioria dos compostos mostraram-se eficientes moduladores da tubulina e capazes de interromper o ciclo celular na fase G2/M. Pretende-se, ainda, avaliar quantitativamente a seletividade dos compostos por meio da determinação de CC50 desses contra a linhagem de células saudáveis HFF1. Os resultados obtidos indicam que as séries estudadas apresentaram hits interessantes para o planejamento e síntese de novos ligantes promissores da proteína alvo.
Referências
1 INSTITUTO NACIONAL DO CANCER. Disponível em: https://www.inca.gov.br/. Acesso em: 10 jun. 2019.
2 STUURMAN, F. E. et al. Oral anticancer drugs: mechanisms of low bioavailability and strategies for improvement. Clinical Pharmacokinetics. v. 52, n. 6, p. 399-414, 2013.
3 MANSOORI, B. et al. The different mechanisms of cancer drug resistance: a brief review. Advanced Pharmaceutical Bulletin, v. 7, n. 3, p. 339-348, 2017.
| Subárea | Cristalografia |
|---|---|
| Apresentação do trabalho acadêmico para o público geral | Sim |
